“新一代”基因编辑+合成生物学,美国初创计划明年递交大麻素药物IND

资讯 1年前 (2021) 王牌蛋蛋
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“新一代”基因编辑+合成生物学,美国初创计划明年递交大麻素药物IND

大麻素药物领域再迎进展。

日前,生物技术公司 Demeetra AgBio (以下简称 “Demeetra”)宣布正在推进大麻素药物管线,预计明年第一季度向 FDA 递交主要候选药物 IND。

该公司成立于 2019 年,正在利用专有的 Cas-CLOVER 基因编辑工具以及生物制造技术生产治疗性大麻素药物,以及危害更小的烟草产品。

“新一代”基因编辑+合成生物学,美国初创计划明年递交大麻素药物IND

“在大麻天然产生的 120 多种大麻素中,很多因为产量不足,难以满足研发和商业生产需求。通过基因编辑和合成生物技术的结合,有望提高天然大麻素的治疗效果。我们正在努力建立一个具有巨大想象空间的生物制品候选平台”,Demeetra 首席执行官 Jack Crawford 说。

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瞄准大麻素新药和 “无害” 烟草

2019 年,Demeetra 从 Transposagen Biopharmaceuticals(以下简称 “Transposagen”)公司分拆出来成为独立子公司,该公司聚焦于生物制药、合成生物技术、农业技术、生物制品领域。其业务包括基于基因编辑平台为生物技术公司提供服务、搭建自研管线等。

Demeetra 号称,其基因编辑技术 Cas-CLOVER 可以生产治疗性大麻素和危害更小的烟草产品。

其大麻素药物主要管线将于明年第一季度递交 IND,不过 Demeetra 并未披露适应症,只是提及针对 “非常特殊的疾病”。

具体来说,其路径有两条:一是利用基因编辑技术和传统育种技术结合,培育能生产特定大麻素的植物;二是利用基因编辑技术和合成生物学技术,利用酵母细胞酿造大麻素。

“新一代”基因编辑+合成生物学,美国初创计划明年递交大麻素药物IND

(来源:Demeetra官网)

对于危害更小的烟草产品,Jack Crawford 表示,我们的基因编辑技术可以 “去除大部分致癌物质,还可以改变尼古丁含量,使尼古丁转变为危害更小的 “尼古丁产品”,比如口香糖。

上文提到 Demeetra 的母公司 Transposagen 是一家成立近 17 年的基因编辑 CRO 服务公司,后与 Hera BioLabs 合并。

早在 2015 年,Transposagen 分拆出去了一家利用基因编辑技术开发 “下一代” 细胞疗法的公司 Poseida Therapeutics。2020 年,Poseida 成功登陆纳斯达克,市值近 9 亿美元。上市之前,Poseida 累计融资超 3 亿美元,还获得了诺华 “垂青” 并持股 15%。

Demeetra 的首席执行官 Jack Crawford 领导管理经验丰富,曾经在 Transposagen 和 Hera BioLabs 担任多个领导职位。

Demeetra 的创始人、董事会主席 Eric Ostertag 博士是连续创业者,创办了多家生物技术公司,包括 Transposagen、Hera BioLabs 和 Poseida。自 2015 年以来,Eric Ostertag 一直担任 Poseida 的首席执行官。

资深科学家 Kyle Rector 是 Demeetra 的创始员工,他在从哺乳动物、酵母到植物系统的分子遗传学和基因编辑领域造诣颇深,此前曾任职于瑞士合成生物技术公司 Evolva 。

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图 | 从左到右分别是 Jack Crawford、Eric Ostertag、Kyle Rector(来源:Demeetra 官网)

根据公开数据显示,Demeetra 暂未披露融资细节。目前,Demeetra 已经与赛诺菲、全球 CRO 领跑者 AGC Biologics 达成了战略合作。

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几乎无脱靶的 “清洁版” CRISPR

公司有两大技术平台,Cas-CLOVER 基因编辑系统,和非病毒 piggyBac DNA 修饰系统。

Cas-CLOVER 是一种混合基因编辑系统,由灭活的 Cas9 蛋白与二聚核酸酶 Clo51 组成,由于 dCas9 发生了突变无法剪切 DNA,所以在这个系统里仅作为融合蛋白。与 CRISPR 系统的单一向导 RNA(gRNA)不同,Cas-CLOVER 系统使用了两个 gRNA,当 Clo51 的亚基形成二聚体并分别结合一个 gRNA 分子时,才能激活其核酸酶活性,这使得 DNA 剪切更加严格,具有较高的特异性和保真度。

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图丨 Cas-CLOVER 系统。(来源:Demeetra 官网)

Cas-CLOVER 系统还可以实现多轮编辑只针对同一个位点,以增加 InDel 频率,并且不会增加脱靶风险。

Jack 表示,其姊妹公司 Poseida 在人类细胞中进行 Cas-CLOVER 编辑后,使用 iGuide-seq 分析脱靶,结果表明,利用 Cas-CLOVER 技术几乎没有检测到脱靶,与其他基因编辑技术相比,优势明显。

Demeetra 公司表示,当前的基因编辑工具,尤其是 CRISPR,受到混淆的知识产权阻碍,缺乏商业运营自由,限制了 CRISPR 的应用。而 Cas-CLOVER 拥有一套独立于其它技术的专利,并且很容易获得许可,用于农业、合成生物技术和制药生物的加工。

Cas-CLOVER 基因编辑系统可作为 CRISPR 的更清洁替代品。

该公司的另一项技术是非病毒 piggyBac DNA 修饰系统,是细胞中用途最广、应用最广泛的转座子系统之一,Cas-CLOVER 与 piggyBac 技术联用,可进行无痕基因编辑。使用 piggyBac 转座酶将 Cas-CLOVER 稳定地引入所选细胞或生物体中,再引入 gRNA 和供体载体进行基因编辑,最后使用 Excision-only piggyBac 去除 Cas-CLOVER,最终留下所需的编辑并且不留任何痕迹。

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图丨无痕基因编辑(来源:Demeetra 官网)

Jack 表示,目前公司使用 Cas-CLOVER 系统来设计大麻植物和酵母菌株,优化用于治疗的大麻素的生产,现在已经建立了鲁棒性的制造和加工流程,从植物中提取大麻素产量能到 20%;在公斤级的规模上,产物纯度能达到 99.9%。

参考资料:

https://crisprmedicinenews.com/news/crispr-medicine-news-interview-with-demeetra-agbio-ceo-jack-crawford/

https://www.genengnews.com/topics/bioprocessing/demeetra-agbio-advances-therapeutic-cannabinoid-pipeline/

https://demeetra.com/

-End-

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